توزیع پذیری دارو

توزیع‌پذیری یکی از فاکتورهای مهم در داروشناسی است که حرکت دارو در جریان خون را بررسی می‌کند. جریان خون، نفوذپذیری مویرگ‌ها، تمایل اتصال به پروتئین‌های سرم و انحلال‌پذیری دارو عوامل تغییردهنده توزیع‌پذیری دارو هستند.

• جریان خون: به طور طبیعی جریان خونی بعضی اندام‌ها از جمله کلیه، کبد و مغز بیشتر از اندام‌هایی مثل پوست و بافت چربی است. به همین دلیل توزیع‌ دارو در این اندام‌ها بیشتر است. به علاوه کاهش جریان خون در اندام‌هایی که دچار شوک شده‌اند، توزیع دارو در این اندام‌ها را کاهش می‌دهد.
• نفوذپذیری مویرگ‌ها: غشای مویرگ‌ها آخرین سدی است که دارو برای رسیدن به اندام هدف از آن عبور می‌کند. هر چه تعداد و اندازه منافذ بین سلول‌های اندوتلیال مویرگ‌ها بیشتر باشد (مغز استخوان، کبد، کلیه و غدد اگزوکرین)، توزیع دارو در بافت بیشتر است. افزایش اتصالات محکم و کاهش فاصله بین سلول‌های اندوتلیال مویرگ با کاهش توزیع دارو در اندام همراه است. داروی طراحی شده برای این اندام‌ها (ماهیچه و سد خونی-مغزی) باید بسیار کوچک یا هیدروفوب باشد یا به‌وسیله ناقل‌های غشایی به سلول‌ها منتقل شود.
• تمایل اتصال به پروتئین‌های سرم: آلبومین پروتئینی بزرگی است که از اندوتلیال مویرگ خارج نمی‌شود و نقش مهمی در تنظیم فشار اسمزی خون دارد. این پروتئین در کبد ساخته و غلظت سرمی آن به‌وسیله کلیه‌ها تنظیم می‌شود. تمایل زیاد آلبومین به دارو با کاهش داروی آزاد در خون و توزیع‌پذیری دارو همراه است. در این شرایط غلظت سرمی دارو از غلظت بافتی آن بیشتر است. غلظت آلبومین خون در بیماران کلیوی و سیروز کبدی کاهش و غلظت بافتی دارو افزایش می‌یابد. تعیین دوز موثر برای جلوگیری از عوارض جانبی غیرقابل جبران در این بیماران بسیار اهمیت دارد.
• انحلال‌پذیری دارو: بخش اصلی خون از آب تشکیل شده است و ویژگی‌های شیمیایی دارو نقش مهمی در توزیع‌پذیری و انحلال آن در این مایع دارد. به طور کلی مولکول‌های کوچک، غیرقطبی و هیدروفوب به راحتی از غشای سلول‌ها عبور می‌کنند و غلظت بافتی بیشتری دارند. اما غلظت سرمی داروهای بزرگ، هیدروفیل و قطبی در خون بیشتر است.

زیست فراهمی دارو

زیست فراهمی پارامتر مهم دیگر داروشناسی است و نسبتی از دارو را نشان می‌دهد که پس از تجویز وارد خون می‌شود و بر اساس نوع روش تجویزی متفاوت است. برای مثال اگر از تزریق وردی برای تجویز دارو استفاده کنیم ۱۰۰٪ داروی تجویزی وارد جریان سیستمی خون می‌شود. اما بخش قابل توجهی از داروهای تجویز خوراکی و رکتال پس از جذب در لوله گوارش وارد کبد و غیرفعال می‌شود. به همین دلیل در شرایط اورژانسی تزریق وردی بهترین روش تجویز دارو است. این کمیت را می‌توان از محاسبه مساحت زیر نمودار غلظت دارو در خون نسبت به زمان محاسبه کرد.

زمان و سطح در دسترس جذب دارو دو عامل دیگری هستند که فراهمی زیستی را تغییر می‌دهند. برای مثال اسهال زمان توقف دارو در لوله گوارش را کاهش می‌دهد. به همین دلیل در این شرایط نمی‌توان از روش‌های خوراکی یا رکتال برای تجویز دارو استفاده کرد.

متابولیسم دارو

کبد اندام اصلی متابولیسم دارو در بدن است. آنزیم‌های این اندام وظیفه تبدیل ترکیبات سمی به ترکیبات غیرسمی، داروی غیرفعال به داروی فعال (برای شروع اثر) و داروی فعال به متابولیت‌های غیرفعال (برای دفع در ادرار یا مدفوع) را بر عهده دارند. سیتوکروم‌ها (Cyp 450) آنزیم‌هایی با گروه پروتستاتیک هم هستند که در غشای میتوکندری و شبکه اندوپلاسمایی صاف هپاتوسیت‌ها قرار دارند و در متابولیسم داروها‌ شرکت می‌کنند. این آنزیم‌ها در دو مرحله و به‌وسیله واکنش‌های اکسایش کاهش و هیدرولیز ترکیبات هیدروفوب و غیرقطبی را به ترکیبات هیدروفیل و قطبی تبدیل کرده و دفع دارو را تسهیل می‌کنند. بعضی داروها در مرحله اول و بعضی در مرحله دوم غیرفعال می‌شوند. این فرایندها به ویژگی‌های شیمیایی وابسته است.

آنزیم‌های گروه Cyp450 مرحله اول تجزیه دارو از شکل فعال به شکل غیرفعال را برعهده دارند. عوامل ژنتیکی (پلی‌مورفیسم)، تداخل دارویی و بیماری‌های کبدی عملکرد این آنزیم‌ها در افراد مختلف را تغییر می‌دهند.

• عوامل ژنتیکی: پلی‌مورفیسم یکی از مکانیسم‌های ایجاد تنوع ژنتیکی طبیعی است. این مکانیسم در ژن‌های آنزیم سیتوکروم کبدی (Cpy 450) منجر بیان آنزیم‌های سریع و آهسته می‌شود. تجزیه سریع داروها از شکل فعال به غیرفعال سبب کاهش غلظت سرمی دارو می‌شود. در نتیجه برای رسیدن به اثربخشی بهینه به تجویز دوز بیشتری از دارو نیاز است. از طرفی تجزیه آهسته دارو از حالت فعال به غیرفعال منجر به افزایش غلظت سرمی دارو و اثرات جانبی خطرناک خواهد شد.
• تداخل دارویی: داروها ممکن است علاوه بر اندام هدف، فعالیت آنزیم Cyp450 را تغییر دهند. بعضی داروها (آزول و آمپرازول) با اتصال به جایگاه فعال آنزیم اتصال داروهای دیگر را مهار و عوارض جانبی آن را افزایش می‌دهند و بعضی داروها (ریفامپین و کاربامازفین) با فعال کردن این آنزیم و افزایش سرعت متابولیزه شدن دارو، غلظت سرمی و اثربخشی آن را کاهش می‌دهند.
• بیماری‌های کبدی: بیماری‌های کبدی کارای یا تعداد آنزیم‌های متابولیز داروها را کاهش می‌دهند. در نتیجه غلظت داروی فعال در بدن و عوارض جانبی آن‌ها افزایش می‌یابد. به علاوه کارایی آنزیم در نوزادان و سالمندان (افزایش سن) کمتر از افراد دیگر است که احتمال سمیت دارو را افزایش می‌دهد.

مرحله دوم متابولسیم به‌وسیله آنزیم‌های ترانسفرازی انجام می‌شود که با اضافه کردن گروه‌های متیل، استیل، سولفور، گلوتاتیون و گلوکرونات انحلال‌پذیری و آبدوستی داروی غیرفعال را افزایش می‌دهند. بعضی داروها مستقیم وارد مرحله دوم و بعضی داروها بدون ورود به این مرحله از بدن خارج می‌شوند.